Análogos de somatostatina de acción prolongada como tratamiento sistémico en tne gep localmente avanzado irresecable y/o metastásico / Long-acting somatostatin analogues as systemic treatment in unresectable and/or metastatic locally advanced gep tne

ANTECEDENTES: Se realiza la siguiente revisión rápida: "Análogos de somatostatina de acción prolongada como tratamiento sistémico en Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos localmente avanzado irresecable y/o metastásico", en cumplimiento del inciso d, sobre las funciones como UFETS: "Evaluar aquellas tecnologías sanitarias requeridas por órganos usuarios, que sean nuevas para la entidad y/o no cuenten con cobertura financiera de las IAFAS". METODOLOGÍA: Se formuló una estrategia de búsqueda de información hasta setiembre de 2021. Se emplearon las bases de datos: Cochrane y PubMed. - Existe recomendación de uso de AS de acción prolongada, por las principales guías de práctica clínica oncológicas y también a nivel institucional. RESULTADOS: Existe evidencia científica de alto nivel que avala la eficacia y seguridad de lanreotide y octreotide, en el manejo de Tumores Neuroendocrinos. Los ECAs han demostrado eficacia en mejorar SLP, pero no han evidenciado beneficio en la SG. Así mismo, no hay diferencia en la seguridad y calidad de vida con el uso de AS en comparación con placebo. - La UFETS, realizó los cálculos de beneficio neto respecto a SLP de los ECAs fase 3 en el escenario de pacientes con TNE GEP localmente avanzado irresecable y/o metastásico, donde las dos drogas mostraron ser más beneficiosas que perjudicial, siendo mayor el beneficio para lanreotide. - Las RS y MA dan soporte a la eficacia antitumoral de los análogos de somatostatina de acción prolongada. - ETS locales no han dado recomendación de uso de análogos de somatostatina de acción prolongada debido a que los ECAs que analizan no muestran resultados estadísticamente significativos de SG y además, cuentan con otras opciones de tratamiento en su institución. ETS regionales, dan recomendación de uso para los AS considerando pertinencia de la indicación, seguridad y holgura presupuestaria. Un informe de la CADTH no concluye respecto a la costo - efectividad de octreotide. - Evaluaciones económicas han mostrado que lanreotide genera un ahorro de costo en comparación a octreotide. - Análogos de somatostatina de acción prolongada, son comercializados a nivel nacional y cuentan con registros sanitarios vigentes. - El costo de los análogos de somatostatina de acción prolongada: Lanreotide y octreotide, son de S/ 4245.64 y S/ 7670.00 por ciclo, respectivamente. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Panel, emite al momento, opinión a favor para el uso de la tecnología: Análogos de somatostatina de acción prolongada, con preferencia de uso para lanreotide, como tratamiento de primera línea en TNE GEP localmente avanzado irresecable y/o metastásico.

Análogos de la somatostatina con Lutecio-177 en tumores neuroendócrinos / Somatostatin analogs with Lutetium-177 in neuroendocrine tumors

CONTEXTO CLÍNICO: Los tumores neuroendócrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan de las células neuroendócrinas de la cresta neural caracterizados por la presencia de gránulos neurosecretores identificados por medio de microscopía electrónica o por inmunohistoquímica (IHQ) para cromogranina, sinaptofisina, enolasa neuroespecífica y CD56. Su comportamiento clínico es muy variable: pueden ser hormonalmente activos o no funcionantes y pueden comportarse con un crecimiento muy lento o altamente agresivo. Los TNE pueden clasificarse según su localización como gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) cuando tienen su origen en el páncreas o a lo largo del tubo digestivo, o no gastroenteropancreáticos (TNE - no GEP). Outra forma de clasificarlos es en base a su origen embrionario en el intestino primitivo anterior (también llamado foregut) cuando se originan del tracto respiratorio, timo, estómago, o primera porción del duodeno y páncreas. Los tumores del intestino medio (midgut) se localizan en segunda parte del duodeno, yeyuno, íleon, apéndice, ciego y colon ascendente. Los de origen en el intestino posterior (hindgut) tienen su origen en el colon transverso, descendente y sigmoide, recto. TECNOLOGÍA: Los péptidos conjugados con 177Lutecio son radiofármacos emisores de partículas beta y gamma conformado por un análogo de somatostatina modificado (ocreotate) conjugado con Lutecio177. 177Lu-DOTA ejerce um efecto citotóxico directo sobre las células neoplásicas. Si bien existe una presentación disponible comercialmente (Lutathera®), los radiofármacos terapéuticos basados en péptidos pueden ser sintetizados de manera local. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de análogos de la somatostatina radiomarcados con lutecio-177 en tumores neuroendócrinos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECA, tres RS, una serie de casos, seis GPC, y 15 informes de políticas de cobertura los análogos de la somatostatina con Lutecio-177 en pacientes con diagnóstico de en tumores neuroendócrinos. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que la utilización de análogos de la somatostanina radiomarcados con lutecio-177 en pacientes con tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos avanzados bien diferenciados, con sobreexpresión de receptores de somatostatina y progresados a una primera línea de tratamiento, mejora la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva al compararse con el uso de altas dosis de lanreotide. Evidencia proveniente de un meta-análisis de comparaciones indirectas muestra que su eficacia podría ser superior al uso de everolimus en este grupo de pacientes. Evidencia de baja calidad sugiere que el uso análogos de la somatostatina radiomarcados con Lutecio-177 en pacientes con tumores neuroendocrinos con sobreexpresión de receptores de omatostatina avanzados de otro origen podrían presentar el mismo beneficio. Su utilización es mencionada dentro de las opciones de tratamiento por las guías de práctica clínica de las principales sociedades internacionales como segunda línea de tratamiento. Asimismo, la mayoría de los agentes financiadores públicos y privados de países de altos ingresos contemplan su utilización, en algunos casos luego de alcanzar un acuerdo en el precio de venta.

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lanreotida comparado con la mejor terapia de soporte para el tratamiento de tumor neuroendocrino (TNE) primario gastrointestinal, estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo / This opinion exposes the evaluation of the efficacy and safety of lanreotide compared to the best supportive therapy for the treatment of primary gastrointestinal neuroendocrine tumor (NET), clinical stage IV, grade 2, without previous treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lanreotida comparado con la mejor terapia de soporte para el tratamiento de tumor neuroendocrino (TNE) primario gastrointestinal, estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo. Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias que surgen de las células del sistema endocrino y el nervioso. No se han identificado datos epidemiológicos locales. No obstante, en los Estados Unidos se ha observado un crecimiento gradual en la incidencia, de 1.9 a 5.2/100 000 personas por año, a lo largo de las últimas tres décadas. Los TNE del tracto gastrointestinal (TNE-GI) representan aproximadamente dos tercios de todos los casos de TNE y son el segundo tipo de tumor gastrointestinal más común. La primera línea de tratamiento para los pacientes con TNE localizados, es la cirugía. Sin embargo, en casos avanzados (cuando se presentan las metástasis), el tratamiento es paliativo y limitado al control de la progresión de la enfermedad. En el contexto de EsSalud, actualmente no se cuenta con un tratamiento que permita el control de la progresión de enfermedad de estos pacientes. Así, especialistas locales consideran que lanreotida podría brindar un beneficio en el control del crecimiento y progresión tumoral para dichos pacientes. Lanreotida (Somatuline® Depot) es un octapéptido cíclico sintético análogo a la somatostatina natural. Lanreotida ha sido aprobado por la FDA y EMA para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteroprancreáticos (TNE-GEP). METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de lanreotida comparado con placebo para el tratamiento de tumor neuroendocrino primario gastrointestinal estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus y OVID. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), The European Society for Medical Oncology (ESMO), European Medicines Agency (EMA), y Scottish Medicines Consortium (SMC). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal clinicaltrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de la lanreotida para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos gastrointestinales. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad en relación con la eficacia y seguridad de lanreotida para el tratamiento en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino primario gastrointestinal estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo.  A la fecha, la búsqueda de la literatura científica identificó tres GPC, dos ETS, y un ECA fase III con dos publicaciones. Las tres GPC (NCCN, Singh et al, Alberta Health Services) recomiendan el uso de lanreotida como tratamiento en pacientes con TNE. Dentro de la evidencia empleada incluyen al único ECA, CLARINET (Caplin et al. 2014). Sin embargo, las GPC de NCCN y Singh et al, concuerdan en que la evidencia es de baja calidad, es decir brindan resultados imprecisos y con un alto riesgo de sesgo. Y los autores de las tres GPC reportaron tener conflicto de interés por haber recibido honorarios de la empresa farmacéutica Ipsen. La ETS de CADTH no brinda ninguna recomendación sobre el uso de lanreotida en la población de interés. Sólo determina que la evidencia demuestra que lanreotida tiene un efecto antiproliferativo y que es efectivo para el control de síntomas. La ETS realizada por el Ministerio de Salud de Chile, aprobó el uso de lanreotida como tratamiento de alto costo en pacientes con TNE. Esto teniendo en cuenta que el medicamento contaba con una aprobación de la FDA para la población a evaluar, no tenía ninguna orden de restricción de uso. El ECA de doble ciego realizado por Caplin et al. en el 2014, evalúa la eficacia y seguridad de lanreotida comparado con placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados, bien o moderadamente diferenciados, no funcionales, receptores de somatostatina positivos, de grado 1 o 2 y con registro de la progresión de la enfermedad. En total participaron 204 sujetos, de los cuales 101 recibieron lanreotida (120 mg) y 103 recibieron placebo cada 28 días durante 96 semanas. Del total de participantes, el 42.2 % de los pacientes enrolados tenían TNE de origen en el intestino medio y posterior (población de interés del presente dictamen). En el subgrupo de pacientes con tumores primarios en el intestino medio el HR fue de 0.35 (IC 95 %: 0.16-0.80), y en el grupo de intestino posterior el HR fue de 1.47 (IC 95 %: 0.16-13.24). Sin embargo, los autores usaron el modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox, pese a que no se cumple el supuesto de proporcionalidad de riesgos (entrecruzamiento de curvas de K-M). De esta manera, los resultados no son precisos y son difíciles de interpretar. Además, en el grupo de intestino posterior los intervalos de confianza son demasiado amplios, evidenciando la falta de precisión de los datos (HR: 1.47; IC 95 %: 0.16-13.24). Los análisis de la SLP en los subgrupos son considerados exploratorios ya que no fueron considerados en el cálculo de tamaño de muestra. Además, la SLP, pese a ser un desenlace planteado en la pregunta PICO, no se ha demostrado que sea un desenlace de relevancia clínica desde la perspectiva del paciente. No se encontraron diferencias en la sobrevida global ni en la calidad de vida entre lanreotida y el uso de placebo en pacientes con TNE. Sobre el desenlace de valores de cromogranina A, se encontró incertidumbre sobre su valor predictivo en desenlaces de relevancia clínica como la SG o calidad de vida, debido a la baja calidad de la evidencia que evalúa esta asociación. Los eventos adversos serios fueron reportados por el 24.8 % de pacientes del grupo de lanreotida y 31.1 % en el grupo de placebo, sin presentar diferencias significativas en el riesgo relativo de tener un evento adverso serio entre lanreotida y placebo. Por su parte, los eventos adversos serios relacionados al tratamiento fueron 3/101 y 1/103, respectivamente. A la fecha, con la evidencia disponible, no existen argumentos técnicos que respalden un beneficio neto a favor del uso de lanreotida en pacientes con TNE gastrointestinal, sobre desenlaces clínicamente relevantes como la SG, calidad de vida, control de síntomas neuroendocrinos y seguridad. Los resultados en la SLP y cromogranina A, si bien mostraron diferencia a favor de lanreotida, no han demostrado que sean predictores de desenlaces de relevancia clínica como la SG y calidad de vida. En tal sentido, no se justificaría la inversión de recursos en un medicamento que no ha demostrado tener beneficios adicionales aun frente a placebo. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de lanreotida como terapia en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino primario gastrointestinal estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo.

Eficacia y seguridad de lanreotida autogel versus octreotida de acción prolongada para el tratamiento de pacientes adultos con acromegalia no controlados después de la cirugía / Efficacy and safety of lanreotide autogel versus long-acting octreotide for the treatment of adult patients with uncontrolled acromegaly after surgery

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. La acromegalia es un trastorno causado por el exceso de la hormona de crecimiento, generalmente debido a un adenoma pituitario. Se caracteriza por un agrandamiento lento y progresivo de las manos, los pies y la cara. Puede presentarse con una variedad de signos y síntomas cardiovasculares, neurológicos y metabólicos. A nivel mundial, se estima que la incidencia anual de la acromegalia es de aproximadamente 3 ­ 4 casos por millón de habitantes, con una prevalencia de aproximadamente 60 casos por millón de habitantes. En el contexto de EsSalud, los pacientes con acromegalia son sometidos inicialmente a la cirugía transesfenoidal. Cuando los pacientes no son controlados después de la cirugía, se considera el uso de octreotida (OCT) de acción prolongada (LAR) mediante administración intramuscular. Como alternativa farmacológica, los médicos especialistas han propuesto el uso de lanreotida (LAN) autogel (ATG) mediante administración subcutánea, considerando que esta última representa una opción de tratamiento con una vía de administración alterna que tendría un mayor beneficio en los casos de los pacientes con alteraciones primarias o iatrogénicas de la coagulación. Sin embargo, dado que no se identificaron contraindicaciones de uso de OCT LAR en pacientes con alteraciones de la coagulación, en el presente dictamen se optó por evaluar el uso de LAN ATG vs OCT LAR en la población general de pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de la acromegalia. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura sobre la eficacia y seguridad de lanreotida autogel en comparación con octreotida LAR en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía. A continuación, se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3 , siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria para LAN ATG no se encontró evidencia suficientemente sólida que permita identificar un beneficio adicional con LAN ATG respecto a OCT LAR en pacientes acromegálicos no controlados después de la cirugía. La evidencia proveniente del único ECA que evalúa la pregunta PICO de interés, sugiere que ambos medicamentos tendrían efectos similares en el control bioquímico de los niveles de GH e IGF-1. Con respecto a las recomendaciones de las GPC identificadas, todas mencionaron que OCT LAR y LAN ATG son igual de efectivas en el control bioquímico de GH y/o IGF-1, además de tener perfiles de seguridad similares. Sin embargo, la evidencia utilizada para formular dichas recomendaciones se basó principalmente en información de estudios de un solo brazo, sin grupo de comparación, lo que reduce de manera importante la confianza en los resultados reportados. No se identificó evidencia que evalúe los efectos de OCT LAR vs LAN ATG en desenlaces clínicamente relevantes para la acromegalia, como sobrevida global, calidad de vida, control tumoral y control de síntomas. Sobre la única ETS identificada, realizada por CADTH, esta recomendó el uso de LAN ATG en nuestra población de interés considerando una ventaja sobre OCT LAR respecto a los costos mensuales del tratamiento en el sistema de salud canadiense. Así, al considerarse que en EsSalud se dispone de OCT LAR para la población de interés, no hay experiencia previa de uso de LAN ATG, los costos mensuales del tratamiento con LAN ATG serían mayores a los de OCT LAR y además que no existen contraindicaciones de uso de OCT LAR según etiqueta que supongan un beneficio de LAN ATG en un grupo selecto de pacientes, el equipo evaluador del IETSI no encontró argumentos técnicos que apoyen el uso de LAN ATG en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de lanreotida ATG en pacientes con acromegalia no controlados después de la cirugía.

Eficacia y seguridad de pasireotide para el tratamiento de enfermedad de cushing persistente, recurrente o recidivante a resección de tumor hipofisario, en pacientes con contraindicación de adenectomía transesfenoidal / Efficacy and safety of pasireotide for the treatment of persistent, recurrent or recurrent Cushing's disease after pituitary tumor resection, in patients with contraindication to transsphenoidal adenectomy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de pasireotide comparado con hipofisectomía total o radioterapia de hipófisis más adrenalectomía bilateral para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing persistente recurrente o recidivante a resección de tumor hipofisario y en quienes está contraindicada la adenectomía transesfenoidal. La enfermedad de Cushing es causada por un adenoma hipofisario benigno que secreta hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés). La enfermedad de Cushing está asociada a problemas sistémicos como: hipertensión, diabetes, obesidad, osteoporosis, enfermedad vascular y menor tiempo de vida. La enfermedad de Cushing es considerada una enfermedad rara cuya prevalencia se encuentra alrededor de 39.1 por cada 1 millón habitantes y su incidencia entre 1.2 y 2.4 casos nuevos por cada 1 millón de habitantes por año. El tratamiento curativo de la enfermedad de Cushing es la extracción del adenoma hipofisario mediante cirugía transesfenoidal (TSS, por sus siglas en inglés). La TSS está asociada a 2 % - 10 % de morbilidad y alrededor de 2 % de mortalidad. Las tasas de remisión inmediatas a la TSS varían entre 59 % y 98 % y las tasas de recurrencia entre 3 % y 46 %. En los casos de enfermedad persistente, recurrente o recidivante puede optarse por una segunda TSS. Sin embargo, si el adenoma no puede ser localizado en los exámenes de imágenes en lugar de la adenectomía selectiva mediante TSS puede recurrirse a: la hipofisectomía total o parcial, la radioterapia de la hipófisis, la adrenalectomía bilateral, el tratamiento farmacológico o una combinación de las anteriores opciones terapéuticas. Actualmente, en ESSALUD, los pacientes con enfermedad de Cushing persistente, recurrente o recidivante son tratados mediante hipofisectomía total o radioterapia de hipófisis más adrenalectomía bilateral. Estos tratamientos aumentan la tasa de remisión y permiten controlar los niveles de cortisol, pero también aumentan el riesgo de complicaciones y eventos adversos (pan-hipopituitarismo y síndrome de Nelson). Debido a esto, los especialistas consideran que pasireotide ayudaría a controlar el crecimiento tumoral y los niveles de cortisol, a la vez que se evitarían las complicaciones asociadas al tratamiento quirúrgico, en pacientes adultos con enfermedad de Cushing persistente, recurrente o recidivante a resección de tumor hipofisario y en quienes está contraindicado la adenectomía transesfenoidal (TSS). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de pasireotide en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Cushing persistente recurrente o recidivante a resección de tumor hipofisario y tienen contraindicación de adenectomía transesfenoidal (TSS, por sus siglas en inglés). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y/o realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre la eficacia y seguridad pasireotide en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing persistente, recurrente o recidivante a resección de tumor hipofisario y con contraindicación de TSS. Se identificó e incluyó la evidencia de una GPC, dos ETS y dos ECA. El equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) La enfermedad de Cushing es causada por un adenoma hipofisario benigno que secreta ACTH; por lo tanto, el tratamiento curativo debe estar dirigido a la extracción del tumor y eliminación de las células metastásicas ii) La evidencia disponible es escasa e insuficiente para disipar la incertidumbre sobre la magnitud del efecto real de pasireotide sobre el control de la enfermedad de Cushing, iii) La ausencia de estudios que comparen pasireotide con otros esquemas de tratamiento impiden formular conclusiones sobre la superioridad de pasireotide y iv) Actualmente, existen otras alternativas disponibles en ESSALUD, tales como la hipofisectomía total y la adrenalectomía bilateral, que han mostrado ser eficaces y forman parte de las recomendaciones para el tratamiento de enfermedad de Cushing persistente, recurrente o recidivante. Por todo lo mencionado, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de pasireotide para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing persistente, recurrente o recidivante a resección de tumor hipofisario y con contraindicación de TSS.

Eficacia y seguridad de lanreotida para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of lanreotide for the treatment of well-differentiated, metastatic or unresectable pancreatic neuroendocrine tumor, without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) son neoplasias infrecuentes que se originan del tejido endocrino pancreático, representan el 1 a 2 % de todos los casos de tumores pancreáticos y tienen una incidencia menor a un caso por 100 000 individuos/año. Aparecen con mayor frecuencia en la cuarta década de vida, y algunos TNEP se asocian con endocrinopatías hereditarias. Para el tratamiento de los TNEP bien diferenciados, metastásico o no resecable, en EsSalud se cuenta con octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, y octreotide acetato 20 mg de liberación lenta (en adelante octreotide LAR); sin embargo, en los últimos años se autorizaron para comercialización otros análogos de somatostatina que han sido propuestos como una alternativa terapéutica de primera línea para este grupo de pacientes. Ante ello, es necesario evaluar si las nuevas alternativas terapéuticas presentan un mejor beneficio clínico y adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlas. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible a la fecha sobre la eficacia y seguridad del uso de lanreotida comparado con octreotide LAR en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Lanreotida es un octapéptido análogo de la somatostatina natural que inhibe procesos endocrinos, neuroendocrinos, exocrinos y paracrinos. Su mecanismo de acción parece ser similar a la somatostatina natural. Tiene gran afinidad por los receptores de la somatostatina 2 y 5, y en menor grado por los receptores 1, 3 y 4, mostrando mayor actividad que la somatostatina natural y mayor duración de la acción en estudios preclínicos. METODOLOGÍA: Se incluye en el presente dictamen, la revisión de la literatura publicada a enero 2019 (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados sobre el uso de lanreotida comparado con octreotide LAR para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con octreotide. RESULTADOS: Considerando que el único ECA de fase III (Caplin et al., 2014) que podría responder la pregunta PICO, incluyó pacientes que recibieron lanreotida vs. placebo en el tratamiento de tumores neuroendocrinos; se decidió reportar dicho estudio (estudio CLARINET), que incluyó un 44.6 % de pacientes con TNEP (la población de interés en la pregunta PICO del presente dictamen). Así, el presente dictamen incluye tres GPC (National Comprehensive Cancer Network, 2018; Singh et al., 2017; Alberta Health Services, 2015), tres ETS (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2017; Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, 2018; Ministerio de Salud de Chile, 2017), y un ECA fase III del cual se derivaron dos publicaciones (Caplin et al., 2014; Caplin et al., 2016). Todas las recomendaciones y/o resultados presentados en las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen se basaron en los hallazgos del estudio CLARINET (2014) que evaluó la eficacia y seguridad de lanreotida 120 mg por vía subcutánea profunda cada 28 días frente placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados, bien o moderadamente diferenciados. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (National Comprehensive Cancer Network 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, una tercera guía (Singh et al., 2017) no emite recomendaciones a favor o en contra del uso de análogos de somatostatina. Por otro lado, todas las ETS incluidas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la sobrevida global (SG) de pacientes con tumores neuroendocrinos; sin embargo, el Ministerio de Salud de Chile decidió su financiamiento considerándolo como de alto costo. CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta enero 2019 en relación al uso de lanreotida en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con placebo. A la fecha, la evidencia acerca del uso de lanreotida en tumores neuroendocrinos, recaen sobre un ECA (estudio CLARINET) publicado por Caplin et al., 2014, que lo compara con placebo y donde solo se incluyeron cerca de 45 % de pacientes con TNEP. Al respecto, se debe tener en consideración que la pregunta PICO del presente dictamen incluye a paciente con TNEP en los cuales se plantea como comparador a octreotide LAR (tecnología sanitaria disponible en EsSalud), por lo cual no se tienen ensayos clínicos que permitan responder directamente a la pregunta PICO. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (NCCN 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Una tercera guía (Singh et al., 2017) no brinda recomendaciones a favor o en contra de las dos alternativas. Por su parte, las ETS identificadas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la SG como desenlace clínico de relevancia para el paciente. El Ministerio de Salud de Chile decidió financiar a lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos, considerándola como un medicamento de alto costo. Por otro lado, CONITEC acordó no recomendar la inclusión de lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastropancreáticos en el sistema de salud de Brasil. El resultado de un análisis por subgrupo (que puede ser considerado como exploratorio ya que el estudio no fue diseñado para evaluar diferencias en esta subpoblación) en pacientes con TNEP en el estudio CLARINET mostró que no existen diferencias significativas entre lanreotida y placebo en la SLP (desenlace primario del estudio CLARINET). El estudio no reportó resultados de desenlaces clínicamente relevantes como SG o calidad de vida en la población de interés de la pregunta PICO. No se encontraron diferencias en la SG, calidad de vida o eventos adversos serios en la población total del estudio con tumores neuroendocrinos. En consecuencia, la evidencia proveniente del estudio CLARINET no permite identificar un beneficio neto de lanreotida, aun frente al placebo, en nuestra población de interés. En cuanto al desenlace considerado en la pregunta PICO sobre la mejora en la calidad de vida para el paciente por tener menor frecuencia de aplicación y vía de administración más conveniente, la evidencia disponible no hace mención sobre la superioridad lanreotida en este desenlace. placebo, en nuestra población de interés. Así, no se puede tener en este momento, con la evidencia disponible, los argumentos técnicos que respalden su uso de lanreotida en los pacientes con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo incluidos, más aún cuando se dispone de una alternativa terapéutica en EsSalud del mismo grupo farmacológico (octreotide LAR) que es recomendada por las principales guías internacionales. Por lo expuesto, y con la evidencia disponible sobre la tecnología evaluada, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de lanreotida para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.

Acetato de lanreotida para o tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos / Lanreotide acetate for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors

CONTEXTO: Os tumores neuroendócrinos gastrintestinais e do pâncreas constituem um grupo heterogêneo de tumores com origem no sistema neuroendócrino difuso do trato gastrintestinal e de células neuroendócrinas ou pluripotentes do pâncreas. A maioria ocorre no jejuno, íleo, cólon e reto. As prevalências variam de 20 a 35 por 100.000, enquanto as incidências entre 2,5 a 5,25 por 100.000 pessoas/ano. A histopatologia tumoral, o tamanho e a extensão, comprometimento locorregional e presença de metástases hepáticas são fundamentais para o diagnóstico, prognóstico e para o planejamento da conduta terapêutica. Essas características influenciam na sobrevida global. Dessa forma, os tumores podem ser classificados em diferenciados de grau 1 (G1) e grau 2 (G2) ou pouco diferenciados de grau 3 (G3) e ainda nos estádios I a IV de acordo com comprometimento locorregional e presença de metástase. Os tumores mais diferenciados, em estádios menores e sem metástases hepáticas tem melhor prognóstico com maior sobrevida global. Esses tumores em função de suas características geralmente não são diagnosticados até que a doença envolva outros órgãos (dor e obstrução) ou na presença de metástases hepáticas, com prejuízo ao funcionamento desse órgão. A mediana da sobrevida global em indivíduos com tumores bem ou moderadamente diferenciados e com metástases distantes é de 33 meses. TECNOLOGIA: Acetato de Lanreotida. INDICAÇÃO: Tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis metastáticos. PERGUNTA: "Análogos de somatostatina são eficazes e seguros no tratamento de adultos diagnosticados com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos ou ativos após a cirurgia?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi construída estratégia e conduzida busca estruturada. Recuperaramse 7 estudos clínicos e outros estudos de extensão e de análise de subgrupos. Os participantes tinham tumores neuroendócrinos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos de graus 1 ou 2, com as lesões primárias localizadas principalmente no intestino médio e pâncreas e com metástases majoritariamente hepáticas. Em dois estudos com melhor qualidade metodológica compararam-se os análogos de somatostatina (AS) lanreotida e octreotida com placebo em participantes não tratados anteriormente. Não há estudos de comparação direta entre esses dois medicamentos. Pode-se observar um efeito de ambos os AS na sobrevida livre de progressão, de forma que a chance de progressão tumoral ou morte foi 68% menor, a qualquer tempo, no grupo que recebeu octreotida LAR em relação ao grupo que recebeu placebo (HR 0,32; IC 95% 0,19 a 0,55; P=0,000015) e 53% menor no grupo que recebeu lanreotida em comparação com placebo (HR 0,47; IC 95% 0,30 a 0,73). Em indivíduos com progressão da doença em uso de análogos de somatostatina há evidência de qualidade metodológica mais limitada de que a associação de octreotida e everolimo traga maior benefício na sobrevida livre de progressão que o uso de octreotida isolado. Não foram relatados casos de regressão tumoral e poucos com resposta parcial sendo o principal efeito dos medicamentos o de estabilização dos tumores avaliado por critérios radiológicos. Pela análise de evidência de baixa qualidade metodológica não se observa efeito desses medicamentos na sobrevida global dos participantes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado estudo de custo-efetividade para comparar o uso de lanreotida de liberação prologada com a conduta expectante em modelo de Markov. Os desfechos avaliados foram sobrevida global e anos de vida ajustados pela qualidade em 6 e 30 anos. As razões incrementais de custo-efetividade foram de R$ 52.775,13 e R$ 40.478,00 por ano de vida ganho nos horizontes temporais de 6 e 30 anos, respectivamente. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante conduziu uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do SUS projetando os gastos de uma possível incorporação de lanreotida de liberação prolongada (120 mg) para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos no período de cinco anos em comparação com a conduta expectante. Utilizando-se o pressuposto de 100% de utilização do medicamento pelo sistema de saúde obteve-se como resultado impactos orçamentários incrementais de R$ 103,63 milhões no primeiro ano e de R$ 674,00 milhões como acumulado para os cinco anos. Aplicando-se taxas de difusão e pressupondo uma utilização gradual do medicamento obtêm-se impactos orçamentários incrementais de R$ 18,6 milhões para o primeiro ano e de R$ 252,00 milhões para os cinco anos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC decidiram na 62ª reunião ordinária da Comissão em 6 de dezembro de 2017, por unanimidade, não criar um novo procedimento específico para tratamento de tumores neuroendócrinos com lanreotida, entendendo que já existe procedimento no SUS para tratamento desses tumores. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 02/2018 foi realizada entre os dias 18/01/2018 e 06/02/2018. Foram recebidas 75 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 53 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a sua recomendação inicial pela não incorporação do medicamento. Propôs-se como possibilidade a revisão do procedimento (quimioterapia paliativa de apudoma/tumor neuroendócrino) para que se avalie a real necessidade de alteração do valor e das especificações frente aos novos tratamentos aprovados para os tumores neuroendócrinos irressecáveis. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 64ª reunião ordinária, no dia 07 de março de 2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não criação de procedimento quimioterápico específico para o uso da lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 336/2018 pela não incorporação da tecnologia. DECISÃO FINAL: O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, por meio da Portaria SCTIE/MS nº 16, de 27 de abril de 2018, publicada no DOU nº 82 de 30 de abril de 2018, Seção I, tornou pública a decisão de não criar procedimento quimioterápico específico para o uso do Acetato de Lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos.(AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report based on available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib ­ Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report on the available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. Conocer la incidencia y prevalencia exacta de este tipo de tumores es difícil porque hasta hace poco se contaba con escasos registros y las diferentes nomenclaturas utilizadas dificultan el análisis de los registros y las comparaciones de datos (2). Sobre la base del estudio desarrollado en población estadounidense, por el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), en el que analizaron retrospectivamente tanto la epidemiología como los factores pronósticos de todos los pacientes reportados con TNE desde 1973 al 2004 de este programa, se logró determinar una población portadora de esta patología de 35.618 casos. El 85% de los TNE se originan del tracto gastrointestinal, el 10% en pulmones, principalmente como carcinoide bronquial y el resto en laringe, timo, riñón, ovario, próstata y piel. La ubicación más frecuente en el tracto gastrointestinal, reportada por distintos estudios, se disputa entre el intestino delgado, recto y apéndice. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico suele ser mejor que el de otros cánceres, especialmente aquellos del tipo "bien diferenciados". La incidencia global es un poco mayor en mujeres, con un 52%. Además, existen algunas localizaciones que se dan más frecuentemente en mujeres (estómago, apéndice y ciego) y otras en varones (duodeno, páncreas, yeyuno-íleon y recto). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide; Se encuentra e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de pacientes con síntomas asociados con tumores gastroenteropancreáticos funcionales; Tratamiento de pacientes con tumores neourendocrinos avanzados del intestino o tumor primario de origen desconocido donde se han excluido los lugares de origen no intestinal. Lanreotide: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de los síntomas asociados a tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides, vipomas, gastrinomas, glucagonomas e insulinomas). Sunitinib: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos. Everolimus: Se encuentra registrado (ver número de registro en tabla 2) e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal o pancreático. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Cirugía: Dependiendo del tipo, tamaño, diferenciación del tumor y presencia de metástasis, entre otras variables, puede recomendarse el tratamiento quirúrgico. Quimioterapia: Dependiendo de las características del tumor pueden recomendarse diversos esquemas de quimioterapia para el tratamiento de tumores neuroendocrinos.Terapias farmacológicas dirigidas: Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas. Entre estos medicamentos se encuentran Sunitinib, Bevacizumab, Inhibidores mTOR, Temsirolimus, Everolimus, entre otros. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 17 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2012 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Análisis de impacto presupuestal de octreótide, lanreotide para pacientes con acromegalia en Colombia / Budget impact analysis of octreotide, lanreotide for patients with acromegaly in Colombia

Tecnologías evaluadas: Octreótide, lanreótide. Población: Pacientes con acromegalia. Perspectiva: Tercer pagador que corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Se incluyen los costos de los tratamiento por año de las tecnologías evaluadas. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se construye un primer escenario en donde se otorga a octreótide 60% y a lanreótide 40%. Un segundo escenario en donde se propone una distribución del 50% para cada uno, estas\r\ndistribuciones se mantienen en los tres años. Para cabergolina se realiza un análisis complementario en dónde se estima la población particular que usaría esta tecnología para esta indicación. Resultados: Para la financiación de octreótide y lanreótide para acromegalia se estima la necesidad de incorporar en el resupuesto un valor de 26,3 mil millones en el escenario 1 y 25,9 mil millones en el escenario 2, en el primer año. Para la población específica que usaría cabergolina se estima un presupuesto adicional de 44 millones.(AU)

Uso del análogo de somatostatina 99m TC-HYNIC-TYR-3-Octreotida 20 µg en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos / Use of the somatostatin 99m TC-HYNIC-TYR-3-Octreotide analogue 20 µg in somatostatin receptor scans for the detection of neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología del uso del análogo de somatostatina 99m TC-HYNIC-TYR-3-Octreotida (99mTc-HYNIC-TOC) em gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos.Aspectos Generales: Los tumores neuroendocrinos (TNE) surgen a partir de células neurales, las cuales pueden diferenciarse de cualquier otro tipo de célula, llegando así a distribuirse en todo el cuerpo. Este tipo de neoplasias es poco común ya que constituyen menos del 5% de todos los carcinomas de sitio primario desconocido. Este grupo de neoplasias es considerablemente heterogéneo, ya que incluye varios sub-tipos, los cuales difieren en sintomatologia, apariencia histológica y respuesta a tratamiento. Los subtipos incluyen, por ejemplo, los TNE bien diferenciados del tracto gastrointestinal, pancreáticos, tumores medulares de la tiroides y cáncer de pulmón de células pequeñas. Tecnología Sanitaria de Interés: El Tecnecio-99m es un isótopo radioactivo que posee menor energia de radiación que In-11, el cual al unirse con un análogo de somatostaina (i.e.: Octreotida) constituye un radiofármaco que es adminitrado vía intravenosa para la realización de pruebas por imágenes diagnósticas tales como PET, SPECT, RMN entre otras. METODOLOGÍA: Estratégia de Búsqueda: Se realizó una estratégia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida (99mTC-HYNIC-TOC) en gammagrafías de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. Para la búsqueda primaria se revisó la información disponible por entes reguladoras y normativas como la Food and Drug Administration (FDA), y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente se buscaron Guías de Práctica Clínica a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE)< National Library of Medicine (Pubmed-Medline), The National Guideline of Clearinghouse, y Helath Systems Evidence. Finalmente, se realizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies en Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC), que a su vez fue complementada con una búsqueda em www.clinicaltrials.gov, para indentificar estudios primarios en elaboración o que no hayan sido publicados aún. Se realizó además una búsqueda manual con una estrategia de "bola de nieve" mediante revisión de listas de referencias de las guías, evaluaciones de tecnologías, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionados. RESULTADOS: Tras la búsqueda se encontró evidencia científica acerca del uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TOC en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. Sinopsis de la Evidencis: A continuación, se detalla la evidencia científica encontrada acerca del uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TOC en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. No se encontraron Guías de Práctica Clínica (GPC), Evaluaciones de Tecnología Sanitarias (ETS), Revisiones Sistemáticas que respondan a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria presenta la evidencia científica encontrada acerca del uso de análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida (99mTC-HYNIC-TOC) en gammagrafías de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos (TNE). El 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida es la única alternativa disponible en el mercado peruano para la realización de gammagrafías de tumores neuroendocrinos. A diferencia de otro tipo de células oncológicas, las neuroendocrinas, carecen de alta actividad metabólica y expresan en su lugar, receptores de somatostaina, siendo necesario el uso de radiofármacos análogos de somatostatina com el 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida para la oportuna detección de TNE. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. El presente Dictamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación.

Pegvisomanto para acromegalia / Pegvisomanto for acromegaly

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença sistêmica crônica caracterizada pela produção excessiva de hormônio do crescimento (GH) após o fechamento das epífises e que pode ser causada por diferentes condições clínicas. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, por meio da Portaria nº 199, de 25 de fevereiro de 2013, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além de procedimento cirúrgico e radiológico, o tratamento por meio de medicamentos como os análogos da somatostatina (octreotida e lanreotida) e agonistas da dopamina. Atualmente, o medicamento pegvisomanto é indicado em bula para acromegálicos que apresentaram resposta inadequada à cirurgia e/ou à radioterapia e para aqueles pacientes cujo tratamento médico com análogos da somatostatina não normalizou as concentrações séricas de IGF-I ou não foi tolerado. A TECNOLOGIA: O pegvisomanto é produzido em E. Coli por tecnologia de DNA recombinante. É uma proteína contendo 191 resíduos de aminoácidos para os quais vários polímeros de polietilenoglicol (PEG) estão covalentemente ligados (predominantemente 4 a 6 PEG/molécula de proteína). O pegvisomanto é um análogo do hormônio de crescimento humano (GH) geneticamente modificado para agir como antagonista do receptor do hormônio de crescimento. O pegvisomanto liga-se seletivamente aos receptores do hormônio de crescimento na superfície das células, bloqueando a ligação do hormônio de crescimento endógeno, interferindo, dessa forma, na transdução do sinal intracelular do hormônio de crescimento. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram analisados quatro estudos intervencionais e três observacionais por meio dos quais se avaliaram a intervenção de pegvisomanto em parâmetros bioquímicos de população heterogênea de pacientes acromegálicos com diferentes histórias e respostas a tratamentos prévios. Além disso, avaliaram-se também a influência do tratamento com pegvisomanto em sinais e sintomas clínicos da acromegalia como artralgia, pressão sanguínea e alguns parâmetros cardiovasculares. Observou-se, pela análise dos estudos intervencionais, que pegvisomanto normalizou os níveis sanguíneos de IGF-1 para a idade em 56 a 80% dos pacientes tratados com diferentes esquemas posológicos do medicamento em monoterapia e em associação. A influência do tratamento em sinais e sintomas da doença foi pouco expressiva e bastante heterogênea entre os pacientes recrutados para participar dos estudos. Da mesma forma observou-se pequena alteração na qualidade de vida de pacientes tratados no período de 7 a 27 meses. Em estudo observacional utilizado para acompanhar a evolução clínica de 1.288 pacientes com acromegalia e em tratamento com pegvisomanto por cinco anos observou-se taxa de normalização dos níveis sanguíneos de IGF-1 em pouco mais de 63% do grupo de pacientes acompanhados. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A possibilidade de incorporação de pegvisomanto para o tratamento de acromegalia ao SUS foi avaliada em pelo menos dois momentos. Em uma primeira avaliação conduzida pela própria CONITEC, constatou-se não haver estudos com tempo de seguimento suficiente para que se determinasse a eficácia e segurança do medicamento em longo prazo, considerando a necessidade de uso crônico de pegvisomanto. Depois, em 2013, o Ministério da Saúde publicou protocolo clínico baseado em ampla revisão da literatura por meio do qual decidiu não incluir o medicamento ao arsenal ofertado para o tratamento medicamentoso da doença no SUS. Uma nova análise provocada pelo demandante nessa segunda submissão identificou que o medicamento é eficaz em estudos controlados quando se avaliam como desfechos a redução dos níveis sanguíneos de IGF-1 e o controle de alguns dos sinais e sintomas característicos da doença. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 06/05/2015 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação de pegvisomanto em monoterapia para o tratamento de acromegalia. DECISÃO: PORTARIA Nº 24, de 8 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o pegvisomanto para tratamento da acromegalia no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Efectividad y seguridad de lanreótide y octreótido en personas con diagnóstico de gigantismo o de acromegalia / Effectiveness and safety of lanreotide and octreotide in people with a diagnosis of gigantism or acromegaly

Introducción: El gigantismo y la acromegalia se deben a la producción excesiva de hormona de crecimiento (HC). La HC es sintetizada en la hipófisis. Esta hipersecreción generalmente es consecuencia de un adenoma hipofisiario. (14) El tratamiento de elección, dado que la principal causa es tumoral, es el tratamiento quirúrgico. La radioterapia es la última opción terapéutica reservada para pacientes que no logran el control posterior a tratamiento médico o quirúrgico inicial. Otra opción terapéutica es la farmacológica, indicada como tratamiento primario, tratamiento complementario o pre tratamiento quirúrgico, para ello existen en la actualidad 3 grupos de fármacos: análogos de la somatostatina (AASS), agonistas dopaminérgicos y antagonistas periféricos de la HC (4). Dadas las opciones planteadas se hace necesario conocer la efectividad y la seguridad de estas intervenciones dirigidas a la población indicada. Objetivo: Examinar los beneficios y riesgos del uso de lanreótico y octreótide como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización integral para el año 2015. Metodología la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, LILACS y Google, sin restricciones de idioma, fecha de publicación y tipo de estudio. Las búsquedas electrónicas fueron hechas en noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las características y hallazgos de los estudios fueron extraídos a partir de las publicaciones originales. Resultados: Efectividad: Subgrupo de tratamiento secundario: Lanreotide/ocreotide versus bromocriptina Descenlace No. 1 Concentraciones de IGF-I y GH Ocreotide LAR versus lanreotide SR: No se encuentran diferencias estadísticamente significativa P=0.73; Comparación entre subgrupos: terapia primaria versus terapia secundaria. Analogos de la somatostania: Analogos de la somatostania como terapia primaria versus terapia secundaria, Octreotide en terapia primaria versus octreotide en terapia secundaria no presentó diferencias estadisticamente significativas en los niveles de GH P=0.1764; tampoco se evidenció diferencia estadisticamente significatica en los niveles de IGF-I P=0.83. Subgrupo de tratamiento primario: En general el ocreotide fue mas efectivo en suprimir los niveles de GH en comparación con la bromocriptina P=<0.05. La combinación de ambas drogas realizo la supresión de GH mejor que las drogas por separado P=0.05. Tanto bromocriptina como ocreotide lograron reducir de manera significativa los niveles de GH; Control de síntomas: Se evidenció una reducción significativa de la circunferencia del dedo en ambos grupos P=<0.001. Los niveles de presión arterial desedieron en los dos grupos P=<0.001. Se evaluó el score de síntomas y se evidenció una mejoría significativa en ambos grupos P=<0.001. Subgrupo de tratamiento prequirurgico: Ningun estudio evaluó resultados de efectividad en este subgrupo. Seguridad: Eventos adversos: Los efectos secundarios fueron comunes en los dos grupos, todos los pacientes que recibieron ocreotide experimentaron diarrea, la constipación fue común en los pacientes que recibieron bromocriptina. La tolerabilidad fue evaluada en general pero no por paciente, fue mejor en el grupo de ocreotide en comparación con el de bromocriptina P=<0.004; Complicaciones de comorbilidades (IC, HTA, Apnea, síntomas articulares,cáncer): Ningún estudio evaluó este desenlace; Lanreotide/ocreotide versus cabergolina o no tratamiento: No se encontraron estudios que compararan estas terapias. Conclusiones: Efectividad: Con la evidencia revisada se puede sugerir que octreotide LAR, lanreotide SR y bromocriptina oral son efectivos para el tratamiento de la acromegalia, logrando reducción de los niveles de GH y IGF-I tanto en tratamiento primario como secundario. No hay evidencia concluyente que determine cual de los tres tiene una mayor efectividad. No hay evidencia que reporte efectividad como tratamiento prequirúrgico. Lanreotide/ocreotide versus cabergolina, no se encontró evidencia para esta comparació; Seguridad: En relación al perfil de seguridad con la evidencia disponible se considera que el octreotide es mejor tolerado que la bromocriptina, en ninguno de los estudios que evaluó este desenlace se reportó de forma cuantitaiva o descriptiva presencia de eventos adeversos serios asociados a alguna de las terapia. (AU)

Acetato de lanreotida tratamento da acromegalia / Lanreotide acetate acromegaly treatment

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença rara, debilitante e desfigurante, decorrente do excesso de produção do hormônio do crescimento (GH) e, consequentemente, do fator de crescimento semelhante à insulina (insulin-like growth factor I - IGF-I), que leva a um crescimento excessivo do esqueleto e dos tecidos moles. Está associada com um aumento da mortalidade e redução da qualidade de vida dos pacientes. A acromegalia está associada com um aumento da mortalidade e redução da qualidade de vida. A morbidade e mortalidade da doença estão correlacionadas com os níveis de GH e, desta forma, a utilização de terapias eficientes é importante. O tratamento pode ser feito por meio de cirurgia, radioterapia ou uso de medicamentos. É chamado de tratamento primário aquele usado como primeiro tratamento (em geral com o intuito de controlar a doença em longo prazo). O tratamento secundário tem como objetivo o controle da doença naqueles pacientes não compensados após realização de tratamento primário. A TECNOLOGIA: Tipo: medicamento. Nome do princípio ativo: Acetato de Lanreotida. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de encontrar Revisões Sistemáticas e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), considerados a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia usada para tratamento. As bases pesquisadas foram Medline® (via PubMed), The Cochrane Library (via Bireme) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination). Os termos utilizados na busca foram "lanreotida ND acromegaly" oram considerados os estudos ublicados até o dia 26/06/2012, nos idiomas inglês, português ou espanhol. CONSULTA PÚBLICA: Foram enviadas 08 contribuições à consulta pública realizada no período de 13/08/2018 a 22/08/2012: 06 provenientes de empresas, 02 de instituição de saúde/hospital e 01, de instituição de ensino. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 8ª reunião do plenário do dia 06/09/2012, por unanimidade, ratificaram a decisão de recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da lanreotida autogel para o tratamento da acromegalia, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 45, de 23 de outubro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento acetato de lanreotida para o tratamento da acromegalia no Sistema Único de Saúde (SUS).